Новая крепость своими орудиями должна была перекрывать фарватеры по двум наиболее крупным рукавам дельты реки — Неве и Большой Невке. В следующем, 1704 году для защиты морских рубежей России на острове Котлин была основана крепость Кронштадт.

До закладки Петропавловской крепости на территории современного города располагались, например, такие поселения, как Автово, Купчино, Стрельна и город Ниен с крепостью Ниеншанц при впадении реки Охты в Неву.

Новому городу Пётр I придавал важное стратегическое значение для обеспечения водного пути из России в Западную Европу. Здесь, на стрелке Васильевского острова, напротив Петропавловской крепости, был основан первый торговый порт Санкт-Петербурга.

С 1712 по 1918 год город являлся столицей Российской империи (за вычетом времени правления Петра II, когда статус столицы ненадолго вернулся к Москве) и резиденцией Российских императоров.

В 1719 году в Санкт-Петербурге был открыт первый в России публичный музей — Кунсткамера, в 1724 году основана Петербургская Академия наук.

В Санкт-Петербурге произошло декабрьское восстание 1825 года. В 1837 году была открыта первая российская железная дорога Санкт-Петербург — Царское село (ныне город Пушкин).

В начале XX века город пережил три революции: в 1905—1907 годах, Февральскую и Октябрьскую революции 1917 года.

1 августа 1927 года вошёл в состав и стал центром вновь образованной Ленинградской области. В декабре 1931 года был выведен из состава области и преобразован в город республиканского подчинения.

В годы Великой Отечественной войны город выдержал 900-дневную блокаду немецкими и финскими войсками.

В ходе проведенного 12 июня 1991 года опроса (в результате референдума) 54 % участвовавших в нём горожан высказались за возвращение городу его исторического названия. Указом Президиума Верховного Совета РСФСР от 6 сентября 1991 года городу возвращено его первоначальное наименование — Санкт-Петербург.