Точных источников об основании города нет. По некоторым данным город существует свыше 4 000 лет. Также существует древнегреческий миф, в котором сказано, что город был построен пеласгами. Начиная с VIII в. до н.э. город был фактическим центром области Фессалия, хотя как единое государство Фессалия тогда не существовало. Правители Лариссы имели наибольший авторитет в общих для Фессалии делах, каковыми тогда были вопросы в основном религиозные. Во время Первой священной войны правители Фессалии решительно поддержали Дельфы и после этого пользовались большим авторитетом в Греции. Они же учредили и поддерживали Дельфийские игры. Во время греко-персидских войн Ларисса, как и остальная Фессалия, поддержала Персию. После поражения Персии, Фессалия и Ларисса не играли активной роли в истории.
В городе жил и умер Гиппократ.
В 344 д.Х. город был захвачен Македонскими войсками Филипа II, позже, в 197 д.Х., город захватили Римляне.
В 1941 город был значительно разнушен итальянской авиацией.

некоторых городов (например, Лариса) встречаются в Фесалии и в Малой Азии.

Эолийцы переселились из Фессалии раньше ионян под натиском дорийцев.